RIASSUNTO: Il metabolismo, come altri aspetti della vita,  implica equilibrio.  Gli ossidanti, sottoprodotti del normale metabolismo causano danni estesi al DNA, alle proteine, e ai lipidi. Noi riteniamo che questo danno (uguale a quello prodotto dalle radiazioni), è il maggiore responsabile dell'invecchiamento e delle malattie degenerative dell'invecchiamento quali cancro, malattie cardiovascolari, immuno-deficienza, disfunzioni celebrali, e cataratta. Le difese antiossidanti, costituite da ascorbati, polifenoli e carotenoidi, contrastano questo danno. Le diete a base di frutta e verdura sono le principali fonti di ascorbati e carotenoidi, e sono una risorsa di tocoferoli. Una dieta a basso contenuto di frutta e vegetali raddoppia il rischio di molti tipi di cancro rispetto ad una dieta ad alto apporto e aumenta significativamente il rischio di malattie cardiovascolari e delle cataratte. Poiché solo il 9% degli Americani mangia le cinque dosi raccomandate di frutta e verdura al giorno, la possibilità di migliorare la salute tramite il miglioramento delle dieta è grande.

 

Introduzione

Ossidazione e Danneggiamento del DNA, Proteine e Lipidi

Fonti ed Effetti degli Ossidanti

Infezioni Croniche, Infiammazioni e Cancro

Tabacco, Cancro e Malattie Cardiache

Invecchiamento e Restrizione della Dieta

L'invecchiamento è Rallentato da una Limitazione di Calorie o Proteine

La Protezione Antiossidante Contro le Malattie

Dieta antiossidante

Antiossidanti e cancro

Antiossidanti e malattie cardiovascolari

Antiossidanti e il sistema immunitario  

Antiossidanti e cataratte

Antiossidanti e disfunzioni celebrali

Stress Ossidativo, Difetti Congeniti e Cancro Giovanile

Quantità Ottimale di Antiossidanti

 

Introduzione     inizio

Le malattie degenerative associate all'invecchiamento includono cancro, malattie cardiovascolari, declino del sistema immunitario, disfunzione del cervello e cataratte. La degenerazione funzionale delle cellule somatiche durante l'invecchiamento pare contribuire in buona parte a queste malattie. La relazione tra cancro ed invecchiamento in varie specie di mammiferi illustra questo punto. Il cancro aumenta con la quinta potenza dell'età, sia per le specie a vita breve, come i ratti e le specie a lunga vita, come gli uomini. Così un forte calo del tasso di cancro in età specifiche ha accompagnato un forte incremento della durata media della vita ciò è accaduto in 60 milioni di anni dell'evoluzione mammifera; il tasso di cancro era alto in un ratto di 2 anni, ma minimo in un uomo di 2 anni. Un importante fattore per la longevità sembra essere il tasso metabolico di base che è circa 7 volte più alto in un ratto che in un uomo e che potrebbe influire maggiormente sul livello di ossidanti endogeni e altri mutageni ottenuti come sottoprodotti del metabolismo. Il livello di ossidazione dannosa del DNA sembra essere solo approssimativamente riferibile al tasso metabolico in alcune specie di mammiferi.


Ossidazione e Danneggiamento del DNA, Proteine e Lipidi     inizio

L'ossidazione dannosa del DNA, delle proteine ed altre macromolecole accresce con l'età e si è postulato che sia uno dei maggiori, ma non l'unico, tipo di danno endogeno che conduce all'invecchiamento. I radicali liberi quali il superossido (O2° - ), il perossido di idrogeno (H2O2) e il radicale ossidrile (°OH), che sono mutageni derivati da radiazione, sono anche sottoprodotti del normale metabolismo. La perossidazione del lipide genera un innalzamento dei lipidi epossidi mutageni, dei lipidi idroperossidi, dei lipidi alcossidi e radicali perossidi, e enoli (aldeidi a,b - insature). L'ossigeno singoletto, una forma molto energetica e mutagena dell'ossigeno, può essere prodotto per trasferimento di energia con la luce, attraverso la respirazione da neutrofili o per ossidazione dei lipidi. Gli animali hanno numerose difese antiossidanti, ma siccome queste difese non sono perfette, del DNA viene ossidato. Il danno ossidativo del DNA viene riparato da enzimi che asportano le lesioni, le quali sono espulse poi con l'urina. Sono stati sviluppati vari metodi per saggiare molte di queste basi danneggiate asportate presenti nell'urina di roditori e uomini, quasi tutto è apparso come basi liberate dalla respirazione glicosidica. Noi abbiamo stimato che il numero di azioni ossidative che colpiscono il DNA per cellula per giorno è circa 100000 nei ratti e circa 10000 negli uomini. Gli efficienti enzimi che riparano il DNA rimuovono molte, ma non tutte, delle lesioni formate. Le lesioni ossidative del DNA si accumulano con l'età cosicché quando un topo è vecchio (2 anni) ha circa 2 milioni di lesioni al DNA per cellula, che sono circa due volte quelle in un ratto giovane. Anche le mutazioni si accumulano con l'età. Per esempio la frequenza della mutazione somatica nei linfociti umani, per i quali è sconosciuto il contributo delle lesioni ossidative del DNA, è circa 9 volte maggiore nelle persone anziane che nei neonati. L'importanza delle lesioni ossidative del DNA sul cancro e sull'invecchiamento è evidenziato dall'esistenza della specifica riparazione della glicosilasi che elimina queste lesioni dal DNA. Nel caso dell' 8 - oxo - 2' deoxyguanosina, una lesione derivata dal danno ossidativo ai residui della guanina nel DNA; la perdita di una specifica attività glicolisica conduce ad un apprezzabile incremento del tasso di mutazioni spontanee, indicando l'intrinseco potenziale mutageno di questa lesione del DNA. Molte altre lesioni ossidative del DNA sono probabilmente altrettanto importanti.

Il DNA mitocondriale (mtDNA) del fegato dei ratti presenta un livello di danni ossidativi 10 volte maggiore del DNA nucleare dello stesso tessuto. Questo incremento può essere dovuto alla mancanza di enzimi riparatori del mtDNA, una mancanza di istoni protettivi del mtDNA, e la prossimità del mtDNA agli ossidanti generati durante la fosforilazione ossidativa .

La cellula si difende da sola contro tali danni tramite un costante ricambio dei mitocondri, rimuovendo così presumibilmente quei mitocondri danneggiati che producono quantità maggiori di ossidante. Malgrado questo ricambio, le lesioni ossidative sembrano accumularsi con l'età nel mtDNA ad un tasso più alto che nel DNA nucleare (Fig. 1). 

Fig.1. Il danno ossidativo stazionario del DNA cresce con l'età. L'8-Oxo-2'-deossiguanosina (oxo8dG) è stato analizzato nel DNA nucleare e  mitocondriale del fegato di ratti giovani e vecchi.

I danni ossidativi possono anche spiegare le mutazioni nel mtDNA che si accumulano con l'età. Gli ossidanti endogeni danneggiano anche le proteine e i lipidi. Stadtman e i suoi colleghi hanno mostrato che l'attività degli enzimi proteolitici che idrolizzano le proteine ossidate non è sufficiente ad impedire un incremento delle proteine ossidate associato all'età. Su due malattie umane associate all'invecchiamento precoce, sindrome di Werner e progeria, le proteine ossidate aumentano ad un tasso molto più alto del normale. Anche i pigmenti fluorescenti, che si pensa siano dovuti in parte ai crosslinks fra i prodotti di perossidazione di proteine e lipidi, aumentano con l'età.


Fonti ed Effetti degli Ossidanti    
inizio

Sono quattro le principali sorgenti endogene degli ossidanti prodotti dalla cellula. In conseguenza della normale respirazione aerobica, i mitocondri consumano O2, riducendolo attraverso una sequenza di passaggi graduali per produrre H2O (Fig.2.). 

Fig.2. Gli ossidanti ottenuti dal normale metabolismo. 
La formazione di O2-, H2O2 e °OH avviene per successive addizioni di elettroni all'O2. La citocromo ossidasi aggiunge 4 elettroni durante la generazione di energia nei mitocondri, ma alcuni di questi intermedi tossici sono sottoprodotti inevitabili.

Sottoprodotti inevitabili di questo processo, come affermato sopra, sono O2-,H2O2 e °OH. Sono circa 1012 molecole di O2 che vengono trasformate giornalmente da ogni cellula di ratto, e solo il 2% di esse risulta essere parzialmente ridotto, producendo giornalmente circa 2 x 1010 molecole di O2- e H2O2 per cellula. Le cellule di fagociti distruggono i batteri o le cellule infette da virus con una raffica ossidativa di ossido nitroso (NO), O2-,H2O2 e OCl-.Le infezioni croniche prodotte da virus, batteri o parassiti causano un'attività cronica dei fagociti e una conseguente infiammazione cronica, che costituisce un importante fattore di rischio per il cancro.

Le infezioni croniche sono particolarmente diffuse nei paesi del terzo mondo (vedi sotto). I perossisomi, degli organuli responsabili della degradazione degli acidi grassi e di altre molecole, danno H2O2 come sottoprodotto, che viene successivamente degradata dalla catalasi. In certe condizioni, alcuni perossidi sfuggono alla degradazione, e vengono rilasciati in altri compartimenti della cellula incrementando l'ossidazione del DNA. L'enzima citocromo P450 costituisce uno dei sistemi di difesa primari degli animali contro le tossine chimiche delle piante, che rappresentano la maggiore sorgente di tossine nella loro dieta. L'induzione di questi enzimi previene effetti tossici acuti prodotti da sostanze chimiche estranee ma da origine anche a sottoprodotti ossidanti che danneggiano il DNA (J.-Y.K. Park and B.N.A. unpublished work).

Tre fonti esogene possono significativamente incrementare il carico ossidante endogeno. Gli ossidi di azoto (NOx) presenti nel fumo di sigaretta (circa 1000 ppm) causano l'ossidazione delle macromolecole e abbassano il livello di antiossidanti. Questo fatto sembra contribuire significativamente alle patologie del fumo. Il fumo è un fattore di rischio per malattie cardiache come pure per un'ampia varietà di forme di cancro in aggiunta al cancro ai polmoni. I sali di ferro (e rame) favoriscono la formazione di radicali ossidanti derivati dai perossidi (Fenton Chemistry). Le persone che a causa di un errore (difetto) genetico (emocromatosi) assorbono quantità di ferro decisamente superiore a quelle che si introducono normalmente con la dieta sono più a rischio per quanto riguarda il cancro e le malattie cardiache.

Si è pertanto discusso sul fatto che le diete con molto rame o ferro, particolarmente il ferro presente nella carne, costituiscono un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e il cancro anche per persone sane. Le diete normali contengono verdure ad alto contenuto di composti fenolici naturali, come gli acidi clorogenico e caffeico, che possono generare ossidanti attraverso cicli ossidoriduttivi.


Infezioni Croniche, Infiammazioni e Cancro   
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I leucociti e altre cellule fagocitiche  combattono i batteri, i parassiti e le cellule infette da virus distruggendole  con NO, O2-,H2O2 e OCl-, una potente miscela ossidante. Questi ossidanti ci proteggono dalla morte immediata causata dall'infezione ma causano danni ossidativi al DNA e fenomeni di mutazione, contribuendo al processo di cancerogenesi.

Gli antiossidanti sembrano inibire alcune delle patologie di infiammazione cronica (vedi sotto). Le infezioni croniche contribuiscono a circa un terzo del cancro del mondo. I virus di epatite B e C infettano circa 500 milioni di persone, soprattutto in Asia e Africa, e rappresentano la maggior causa di carcinoma epatocellulare. Un'altra tra le più importanti infezioni croniche è la sistosomiasi, prodotto da vermi parassiti largamente diffusi in Cina ed Egitto. Il verme cinese depone le uova nel colon, producendo infiammazioni che spesso conducono al cancro del colon. Il verme egiziano depone le uova nella vescica, promuovendo il cancro alla vescica. L'Opisthorchis viverrini e il Chlonorchis sinensis sono parassiti che infettano milioni di persone in Cina, Tailandia, Laos e Malesia. Questi vermi causano infiammazioni croniche del tratto biliare e aumentano significativamente il rischio di sviluppare il colangiocarcinoma. L'Helicobacter pylori è un batterio che infetta lo stomaco di oltre un terzo della popolazione mondiale, e pare essere la maggior causa di cancro allo stomaco, di ulcere e di gastriti. Nelle regioni ricche l'infezione è generalmente asintomatica, il che significa che gli effetti dell'infiammazioni sono almeno in parte eliminati da un adeguato livello di antiossidanti inseriti con la dieta.

Anche le infiammazioni croniche derivanti da fonti non infettive contribuiscono a varie condizioni patologiche che conducono al cancro. Per esempio, l'esposizione all'asbesto causa infiammazioni croniche che costituiscono un fattore di rischio significativo per il cancro al polmone.


Tabacco, Cancro e Malattie Cardiache   
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Il fumo, che noi e altri sosteniamo essere uno dei maggiori stress ossidativi in addizione a sorgenti mutagene, contribuisce a circa 1/3 dei casi di cancro statunitensi, ¼ delle malattie cardiache statunitensi e a circa 400.000 morti premature per anno in USA.

Il tabacco è una delle maggiori cause di cancro a livello mondiale, ma esso causa ancora più morti per altre malattie. Il tabacco causerà circa 3.000.000 di decessi per anno in tutto il mondo negli anni '90 e causerà, agli attuali tassi di crescita, circa 10.000.000 di decessi per anno fra pochi decenni.


Invecchiamento e Restrizione della Dieta   
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I biologi dell'evoluzione sostengono che l'invecchiamento è inevitabile a causa di molti fattori; uno di questi dipende dal fatto che una buona parte delle risorse di un animale sono dedicate alla riproduzione a scapito del mantenimento, il che significa che il mantenimento dei tessuti somatici è meno importante rispetto a quello richiesto per una sopravvivenza indefinita. Tra i numerosi processi di mantenimento necessari per sostenere il funzionamento normale delle cellule somatiche, quelli che difendono le cellule dagli ossidanti prodotti dal metabolismo sembrano giocare un ruolo importante. Il metabolismo costa: i sotto prodotti ossidanti del metabolismo danneggiano in gran misura il DNA, le proteine, e altre molecole nella cellula, e i danni si accumulano con gli anni. Un altro fattore deriva dal fatto che la natura seleziona geni che hanno valore vitale nell'immediato ma  che possono avere conseguenze distruttive a lungo termine. Le difese ossidanti delle cellule fagocite, per esempio, proteggono dalla morte causata da infezioni batteriche e virali ma contribuiscono a danneggiare il DNA, causando mutazioni e cancro.


L'invecchiamento è Rallentato da una Limitazione di Calorie o Proteine inizio

Nelle cavie una dieta calorica ridotta accresce significativamente la durata della vita, diminuisce la riproduzione e diminuisce marcatamente i casi di cancro nei ratti. E' stato dimostrato che il benessere Darwiniano negli animali risulta essere incrementato attraverso un ritardo della funzione riproduttiva durante i periodi di scarsa alimentazione, e che le risorse salvaguardate sono utilizzate nel mantenimento del corpo finché le risorse alimentari sono utilizzabili per una riproduzione soddisfacente.

Una diminuzione di proteine sembra avere sui ratti gli stessi effetti di una riduzione calorica, anche se meno studiata. La conoscenza dei meccanismi di questo effetto marcato sull'invecchiamento e il cancro sta diventando più chiara e potrebbe essere dovuta al ridotto danno ossidativo.

La dimostrazione che le funzioni di mantenimento sono aumentate nei ratti a dieta ristretta, che produce cioè un minor danno ossidativo, è supportata dalla scoperta di una maggiore efficienza di riparazione del DNA, da una migliore respirazione mitocondriale, e dal ritardo del declino dovuto all'età di alcune difese antiossidanti. Il maggior livello di difese antiossidanti può anche essere considerata responsabile dell'aumento della risposta immunitaria negli animali sottoposti a restrizioni. Il lavoro in questo laboratorio ha mostrato che sia una riduzione di calorie che di proteine diminuisce il grado di accumulo della proteina ossidata,  che accompagna l'invecchiamento nei ratti, e risultati preliminari dimostrano una riduzione del fuoco preneoplastico e delle lesioni al DNA. Così l'effetto principale di queste aumentate  attività di mantenimento appare essere una riduzione nel danno ossidativo al DNA e alle proteine, e una diminuzione delle mutazioni somatiche. Tassi mitotici notevolmente inferiori in molti tessuti di ratti sottoposti a restrizione calorica rispetto ai nutriti a piacimento, e anche questo potrebbe contribuire alla diminuzione dell' incidenza tumorale* come discusso precedentemente.

* Una restrizione nella dieta attiva l'asse pituitarioadrenocorticotropico producendo una diminuzione del rilascio di ormoni della riproduzione e della mitogenesi. Diminuzioni di ormoni della mitogenesi come l'insulina, la tirotropina, l'ormone della crescita, estrogeno e prolactina riducono la probabilità di cancri di origine ormonale come si è visto da molti studi effettuati su animali. Questo concorda con la soppressione degli ormoni della mitogenesi e con una diminuzione dell'espressione protoncogena. Una riduzione dell'incidenza dei tumori mammari che si è osservata nei ratti sottoposti a dieta ristretta è stata attribuita ad una ridotta circolazione degli ormoni mammotropici: estrogeno e prolactina.


La Protezione Antiossidante Contro le Malattie
   inizio

Molti meccanismi difensivi dentro l'organismo si sono evoluti limitando il livello di ossidanti reattivi e i1 danno che essi infliggono. Tra queste difese rientrano enzimi come la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi.

La glutatione S-transferasì inattiva i reattivi elettrofili mutageni, includendo i prodotti aldeidici della perossidazione lipidica, Ci sono anche molte difese strutturali, come il sequestro dell'H202°- generando enzimi nei perossisomi e chelando ogni sale di ferro o rame libero nella trasferrina e nella ferritina o ceruloplasmina per evitare la chimica di Fenton. L'O2°- comunque, può rilasciare il ferro dalla ferrítina. Il DNA ossidato viene riparato da una serie di glicosilasi che sono specifiche per particolari basi ossidate e forse da non specifiche riparazioni enzimatiche. In assenza della divisione cellulare queste lesioni ossidative sono rimosse dal DNA abbastanza efficacemente e il livello di mutazione è tenuto al minimo. Le proteine ossidate sono degradate dalla proteasi. I lipidi idroperossidici sono distrutti dalla glutatione perossidasi. Quasi tutte queste difese sembrano essere inducibili, come sono molti altri tipi di difesa, le quantità aumentano in risposta al danno. C'è un'ampia letteratura che mostra nelle cellule che rispondono ad un basso livello di radiazioni, una mutazione ossidativa, inducendo le difese antiossidanti che la aiutano a proteggersi contro le mutazioni prodotte da alti livelli di radiazioni. In aggiunta all'effetto protettivo delle difese antiossidanti enzimatiche endogene, il consumo di antiossidanti con la dieta appare di grande importanza.

La frutta e la verdura, la principale fonte di antiossidanti nella dieta, è associata con un più basso rischio di contrarre malattie degenerative. Block e i suoi colleghi hanno recentemente rivisto 172 studi nella letteratura epidemiologica che mette in relazione, con gran consistenza, la mancanza di adeguati consumi di frutta e verdura nell'incidere sul rischio di ammalarsi di cancro (Tabella 1).

Tabella 1. Revisione di studi epidemiologici effettuati da Block mostranti la protezione nei confronti del cancro da parte di frutta e verdura.

Un quarto della popolazione con bassi apporti di frutta e verdura ha duplicato l'incremento della maggior parte dei tipi di cancro (polmoni, laringe, cavità orale, esofago, stomaco, colon e retto, vescica, pancreas, cervice uterina, e ovaie) quando comparato con il quarto che aveva alti apporti di questi alimenti.

I dati sui tipi di cancro conosciuti che sono associati al livello ormonale non sono così consistenti e mostrano una minor protezione da parte della frutta e della verdura: per il cancro alla mammella l'effetto protettivo era circa dei 30 %. Ci sono anche studi sull'effetto protettivo del consumo di frutta e di verdura per quanto riguarda le malattie cardiovascolari e l'infarto. Solo il 9% degli americani mangiano 5 porzioni di frutta e verdura al giorno, il quantitativo, minimo raccomandato dall'Istituto Nazionale del Cancro e dal Consiglio Nazionale di Ricerca. Stati europei con il minor apporto di frutta e verdura (es. Scozia) godono generalmente della peggiore salute e hanno i più alti livelli di malattie cardiovascolari e cancro paragonati con le nazioni con alti apporli di questi nutrienti (es. Grecia).

Il costo della frutta e della verdura è un importante fattore nello scoraggiare i consumatori. Le persone più povere spendono la maggior parte dei loro introiti per il cibo, mangiando poca frutta e verdura, e avendo una aspettativa di vita più breve rispetto alle persone più ricche. Il maggior contributo per la salute in questo secolo lo hanno avuto i pesticidi sintetici, i quali hanno notevolmente ridotto il costo di produzione del cibo e garantito che la maggior parte delle messi seminate venissero mangiate dagli uomini piuttosto che dagli insetti. I residui dei pesticidi sintetici non sembrano costituire una significativa causa del cancro.


Dieta antiossidante        inizio

L'effetto dell'assunzione con la dieta degli antiossidanti ascorbato, tocoferolo  e carotenoidi è difficile da distinguere negli studi epidemiologici da altre importanti vitamine e ingredienti di frutti e verdure. Tuttavia, diversi argomenti suggeriscono che gli antiossidanti contenuti in frutti e verdura danno un maggior contributo al loro effetto protettivo.  I dati biochimici, discussi precedentemente, mostrano che il danno dovuto all'ossidazione è massiccio e costituisce probabilmente il danno endogeno maggiore per DNA, proteine e lipidi. Il danno ossidativo al DNA spermatico aumenta quando l'ascorbato assunto con la dieta è insufficiente (vedi sotto). Gli studi epidemiologici sulle persone che prendono un supplemento di antiossidanti e i tentativi di intervento sulla prevenzione del cancro e delle malattie cardiovascolari sono suggestivi, sebbene serva fare studi più approfonditi. Le prove cliniche sull'uso degli antiossidanti saranno il test critico per le molte idee discusse qui. Studi sui meccanismi ossidativi e studi epidemiologici sulla protezione fornita dagli antiossidanti alle malattie degenerative individuali sono discussi in seguito.

Piccole molecole della dieta antiossidante come la vitamina C (ascorbato), la  vitamina E (tocoferolo), e i carotenoidi risultano di particolare interesse come anticancerogeni e come difese contro le malattie degenerative. Molti carotenoidi hanno attività antiossidante, particolarmente contro l'ossigeno singoletto, e molti, incluso il beta-carotene, possono essere metabolizzati a vitamina A (retinolo). Articoli precedenti hanno richiamato l'attenzione su un numero di antiossidanti fisiologici precedentemente trascurati, quali urato, bilirubina, carnosina, e ubiquinolo. L'ubiquinone (CoQ10), per esempio, è la piccola molecola critica per il trasporto degli elettroni nei mitocondri per la generazione di energia. La sua forma ridotta, l'ubiquinolo, è un efficiente antiossidante nelle membrane. Livelli ottimali nella  dieta di ubiquinone/ubiquinolo potrebbero essere efficaci nella cura di malattie degenerative.


Antiossidanti e cancro      inizio

Un fattore critico della mutagenesi è la divisione cellulare. Quando la cellula si divide, una lesione non riparata del DNA può causare una mutazione. In questo modo un importante fattore della mutagenesi, e quindi della cancerogenesi, è la velocità della divisione cellulare nei precursori delle cellule tumorali. Le cellule formative sono importanti come precursori di cellule tumorali perché non vengono eliminate. Quando la divisione aumenta, aumenta la mutazione. Come ci si poteva aspettare, non si rinviene frequentemente il cancro nelle cellule non divise. Agenti così diversi come infezione cronica (vedi sopra), alti livelli di particolari ormoni, o prodotti chimici in dosi che causano morte cellulare aumentano la divisione cellulare e perciò aumentano il rischio di cancro.

Gli ossidanti costituiscono un'importante classe di agenti che stimolano la divisione cellulare. Questo potrebbe essere correlato alla stimolazione della divisione cellulare che avviene durante un processo infiammatorio accompagnato da una ferita in via di guarigione. Gli antiossidanti possono perciò diminuire la mutagenesi, e quindi la cancerogenesi, in due modi: diminuendo l'ossidazione del DNA danneggiato e diminuendo la divisione cellulare.

E' di grande interesse capire i meccanismi attraverso i quali il tocoferolo e i carotenoidi possono contrastare la divisione cellulare.

C'è una crescente letteratura sul ruolo protettivo della dieta a base di tocoferolo, ascorbato e beta-carotene nell'abbassare l'incidenza di una larga varietà di cancro nell'uomo. 

Sito del cancro

Studi che hanno mostrato protezione (in frazione)

Rischio relativo (mediano)

Epiteliale

 

 

   Polmonare

24/25

2.2

   Orale

9/9

2.0

   Alla laringe

4/4

2.3

   All'esofago

15/16

2.0

   Allo stomaco

17/19

2.5

   Al pancreas

9/11

2.8

   Al collo dell'utero

7/8

2.0

   Alla vescica

3/5

2.1

   Colorettale

20/35

1.9

   Multiforme

6/8

-

Ormone-dipendente

 

 

   Al seno

8/14

1.3

   Alle ovarie/All'endometrio

3/4

1.8

   Alla prostata

4/14

1.3

 

Gli antiossidanti possono contrastare l'insorgere del cancro nei roditori dovuto ad una varietà di sostanze cancerogene. Due delle maggiori cause di cancro - il fumo di sigaretta e le infiammazioni croniche - sembrano coinvolgere gli ossidanti nel loro meccanismo d'azione. Quasi tutti gli studi epidemiologici che hanno esaminato la relazione tra il livello di antiossidanti e cancro al polmone causato dal fumo di sigarette hanno mostrato un effetto protettivo statisticamente significativo da parte degli antiossidanti. Gli antiossidanti inibiscono molte delle patologie legate al fumo di sigaretta nei roditori. Le reazioni infiammatorie liberano grandi quantità di NO, un radicale, agente di nitrazione e indiretto ossidante mutagenico. L'ascorbato inibisce la nitrazione in condizioni fisiologiche. Gli antiossidanti aiutano a proteggere contro gli effetti cancerogeni dovuti ad infiammazioni croniche, come precedentemente discusso.

Antiossidanti e malattie cardiovascolari      inizio

Un maggior sviluppo nella ricerca delle malattie cardiovascolari è la scoperta che le reazioni di ossidazione giocano un ruolo centrale nell'aterogenesi e che negli studi epidemiologici la malattia cardiovasocale è associata a basse concentrazioni nel plasma di ascorbato, tocoferolo e b-carotene. Numerose evidenze suggeriscono che la modificazione ossidativa della apolipoproteina B100 gioca un ruolo chiave nel riconoscimento dell'LDL (low density liporotein- lipoproteine a bassa densità) e che l'LDL assorbito dai recettori spazzini  nei macrofagi porta alla formazione di cellule schiuma,e a placche arterosclerotiche. La apolipoproteina B100 può essere alterata da prodotti reattivi di perossidazione lipidica che causa un netto decremento della carica positiva, una modificazione che porta al proprio riconoscimento da parte dei ricettori spazzini.Gli effetti benefici di regimi alimentari antiossidanti sono anche rafforzati da studi biochimici e su animali.

Antiossidanti e il sistema immunitario      inizio

La proliferazione di cellule T e B, cellule killer naturali, e di cellule killer liposhina-attivate che è richiesta per aumentare una difesa efficace contro patogeni e cellule tumorali appare essere inibita notevolmente con l'età e sovraesposizione. Questi effetti possono, in parte, essere neutralizzati in individui anziani da un regime antiossidante supplementare. Le fonti endogene di ossidanti che portano alla soppressione dell'immunità linfocita-dipendente non sono conosciute. Gli studi in vitro, comunque, hanno dimostrato che entrambi i leucociti polimorfonucleari e i macrofagi possono inibire la proliferazione di vari sottogruppi di linfociti tramite la produzione di intermedi di rezione dell'ossigeno e prostaglandina E2 e NO. Questo suggerisce che le condizioni che implicano l'infiltrazione di leucociti polimorfonucleari e macrofagi potrebbero compromettere la funzione linfocita. Gli effetti soppressivi dei macrofagi su la proliferazione linfocita indotta per mitosi possono essere parzialmente invertiti dai reagenti tioli, dalla catalasi o indometacina, o da Ng monometil-L-arginina, un forte inibitore delle sintesi di NO. La diminuzione associata all'età nell'immunità delle cellule mediatrici dovrebbe essere causata da un diminuito livello di molecole antiossidanti e attività di enzimi antiossidanti. La limitazione di calorie è un regime alimentare che prolunga la massima durata di vita nei roditori, e accresce anche le risposte dei linfociti T, forse rallentando l'involuzione del timo e aumentando il livello di difese delle cellule antiossidanti.
 

Antiossidanti e cataratte    inizio

La rimozione della cataratta è l'operazione più diffusa negli U.S.A. (1,2 milioni all'anno), con costi di oltre tre miliardi di dollari.

Taylor ha recentemente confermato la prova che le cataratte hanno un'origine ossidativa e che gli antiossidanti introdotti con la dieta possono prevenirne la formazione negli esseri umani. Cinque studi epidemiologici sugli effetti degli antiossidanti assunti attraverso la dieta hanno dimostrato forti effetti preventivi dell'ascorbato, del tocoferolo e dei carotenoidi.

Chi assume giornalmente ascorbato e tocoferolo presenta una riduzione del rischio di sviluppo della cataratta di 2/3. Il fumo, un severo stress ossidativo, costituisce il maggior fattore di rischio per la cataratta e le radiazioni, dei mutageni ossidativi, ne sono anch'esse delle cause.
Le proteine presenti negli occhi mostrano un aumento di solfossido di metionina col passare degli anni e le proteine nelle cataratte umane presentano più del 60% dei loro residui di metionina ossidati. Le cavie gravide private di glutatione, il più importante antiossidante solfidrilico delle cellule, producono una prole affetta da cataratta.
La più promettente strategia di prevenzione contro questa patologia consiste nell'aumentare il consumo di antiossidanti nelle dieta e nel ridurre il fumo.


Antiossidanti e disfunzioni celebrali   
inizio

Studi biochimici suggeriscono che l'ossidazione potrebbe avere un ruolo importante in numerose patologie celebrali.

Gli studi epidemiologici sono d'accordo sull'effetto protettivo della frutta e della verdura o degli degli antiossidanti in diverse patologie neurologiche, comprendenti l'ischemia celebrale, il morbo di Parkinson e il morbo di Lou Gehrig e la sclerosi laterale amiotrofica, un disordine degenerativo dei neuroni motori.

I fenomeni ischemici liberano ferro, un importante catalizzatore nella reazione di formazione di radicali ossigeno; i chelati del ferro riducono la perdita di neuroni che segue questo trauma.
Negli individui sofferenti di Parkinson, il DNA ossidato e danneggiato è elevato nelle regioni celebrali, ricche di neuroni dopaminergici.

La più convincente prova di un collegamento tra i disordini neurologici e la formazione di radicali ossigeno è la forte associazione trovata fra la sclerosi laterale amiotrofica ereditaria e le mutazioni del rapporto rame/zinco nel gene della superossidodismutasi; ciò suggerisce che i radicali ossigeno possano essere responsabili della degenerazione selettiva dei neuroni motori la quale si verifica in questa malattia letale.
Il ruolo protettivo della superossidodismutasi contro i danni celebrali dovuti all'ischemia è supportato dalla scoperta che la sua sovrapproduzione è protettiva in un tipo di cavia transgenica.
Basandosi su simili effetti protettivi  contro danni celebrali indotti dall'ischemia, attraverso l'inibizione della formazione di monossido di azoto e la recente prova che coinvolge queste due specie di radicali nella citotossicità delle cellule dei neuroni, potrebbe apparire che il perossinitrito, un potente ossidante formato dalla combinazione di ossigeno radicale e monossido di azoto, giochi un importante ruolo nei danni celebrali dovuti a ischemia e riperfusione.

Stress Ossidativo, Difetti Congeniti e Cancro Giovanile    inizio

Quando l'ascorbato assunto con la dieta non è sufficiente a mantenere un adeguato valore dello stesso nel liquido seminale, si ha un aumento fino al 250% delle lesioni ossidative del DNA del liquido spermatico (Fig. 3).

Fig. 3. Relazione tra l'acido ascorbico nel fluido seminale e il danno ossidativo al DNA nello sperma.

Gran parte della popolazione statunitense assume quantità insufficienti di ascorbato, in particolar modo i singles, i poveri ed i fumatori. Gli ossidanti presenti nel fumo impoveriscono il plasma di antiossidanti, per cui i fumatori dovrebbero assumere ascorbato in quantità doppie o triple rispetto ai non fumatori per mantenere la stessa quantità di ascorbato nel sangue.

Confrontando lo sperma dei fumatori con quello dei non fumatori si nota che il numero di sperma e la percentuale di sperma mobile decrescono significativamente nei fumatori e questo decremento è in relazione alla quantità di fumo ingerito ed al tempo di esposizione al fumo. Il fatto che un padre fumi sembra aumentare il rischio di difetti congeniti e di cancro giovanile nella prole. Il padre contribuisce in misura maggiore rispetto alla madre al tasso di mutazione e l'età costituisce un importante fattore di rischio. In conseguenza di ciò diete scorrette ed il fumo, per i padri, danneggiano non solo il loro DNA ma anche quello del loro sperma, e ciò può produrre danni alle successive generazioni.

Quantità Ottimale di Antiossidanti     inizio

I riscontri epidemiologici e le linee guida dell' Istituto Nazionale sul Cancro e del Consiglio Nazionale per la Ricerca / Accademia Nazionale delle Scienze suggeriscono di mangiare almeno 2 frutti e 3 razioni di verdure al giorno. Poiché l'ascorbato, il tocoferolo, ed il β-carotene costano poco ed anche ad alte dosi risultano non tossici, c'è una scuola di pensiero che ritiene che sia desiderabile aumentare le quantità assunte con la dieta. Un suggestivo ma inadeguato riscontro epidemiologico supporta questa convinzione. Ciò che è chiaro è che la frutta e la verdura contengono, oltre agli antiossidanti, molti nutrienti, alcuni dei quali possono anche prevenire le mutazioni. L'acido folico, ad esempio, è necessario per la sintesi dei nucleotidi nel DNA.  Si è dimostrato che una assunzione insufficiente può portare a rotture cromosomiche ed aumentare l'incidenza del cancro e dei difetti congeniti e che può anche rappresentare un fattore di rischio per l'infarto al miocardio. La NIACINA è necessaria per costruire il poli(ADP-ribosio), un componente di riparazione del DNA. Anche altri micronutrienti fanno parte dei nostri sistemi difensivi. La quantità giornaliera raccomandata per l'ascorbato ed il tocoferolo negli Stati Uniti (non ci sono indicazioni per il β-carotene) è insufficiente per almeno due ragioni:

1)   le quantità raccomandate (60 mg/giorno per l'ascorbato) serve essenzialmente ad evitare una osservabile sindrome di deficienza (scorbuto) ma non rappreseta la quantità necessaria per una salute ottimale nel tempo, quantità per altro sconosciuta;

2)   uno standart più desiderabile è quello di indicare la quantità nel sangue di ciascun an tiossidante (ad esempio 60 μM di ascorbato).

La quantità necessaria per avere un livello adeguato di antiossidanti nel sangue varia sensibilmente da persona a persona. Un fumatore ad esempio ha bisogno di assumere una quantità di ascorbato molto maggiore rispetto ad un non fumatore per avere la stessa concentrazione nel sangue. Le infezioni possono causare uno stress ossidativo che porta ad una diminuzione degli antiossidanti tramite attivazione delle cellule fagocite.

L'osservazione che una quantità insufficiente di antiossidanti è associata al danno ossidativo del DNA del “germ-line” come pure delle cellule somatiche rende urgente la definizione di livelli adeguati nel sangue. Poiché solo 9% degli americani, ed ancor meno in altre nazioni, mangiano almeno 2 frutti e tre razioni di verdura al giorno, vi è una grande opportunità per migliorare la salute incrementandone il consumo.

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